 Jean-Yves Videau, expert qualité ReMeD, répond à nos questions sur : la qualité des médicaments
ReMeD : Que faut-il entendre par “qualité” quand il s’agit d’un médicament?
Jean-Yves Videau : Quand on parle de qualité du médicament de manière générale, cela signifie essentiellement s’assurer que le patient aura toutes les garanties quant à la qualité, l’efficacité et la sécurité du produit. Ces trois critères, qui ont été prescrits par le Conseil de l’Europe (1965), vont régir l’élaboration des dossiers d’autorisation de mise sur le marché (AMM) des médicaments. Ainsi, les autorités de tutelle, comme en France l’Afssaps (Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé), ne pourront accorder une autorisation de mise sur le marché que si l’ensemble des dossiers apportés permet de garantir absolument ces trois critères.
R. : Quels sont ensuite sur le médicament les moyens de contrôle du respect de ces critères?
J-Y.V. : Le laboratoire de contrôle qualité effectue un contrôle a posteriori. Il est basé sur les monographies des pharmacopées (ayant été déterminées au moment de la conception du produit princeps); il permet de vérifier la conformité aux normes décrites dans le dossier d’AMM. En parallèle, il existe des bonnes pratiques pharmaceutiques. Ce sont des pratiques réglementaires, dont les principes sont définis en France par arrêtés du ministre de la santé. Ces bonnes pratiques sont contrôlées par inspection : ce sont les bonnes pratiques de fabrication (BPF) mais aussi les bonnes pratiques de distribution (BPD). Car toutes les opérations de distribution (la réception, le stockage, la conservation, le transport, etc.) constituent autant d’éléments essentiels pouvant interférer sur la qualité des produits. L’ensemble de ces bonnes pratiques s’appuie sur les synthèses d’assurance-qualité qui garantissent que chaque étape, de la fabrication à la distribution, sera faite selon les normes de qualité.
R. : D’après vous, existe-t-il différentes sortes de “mauvaise qualité”?
J-Y.V. : Oui. A l’heure actuelle beaucoup confondent les notions de “contrefaçon” et de “malfaçon”.
Selon la définition de l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), les contrefaçons sont des produits qui, volontairement, sont frauduleusement étiquetés. Soit l’étiquetage ne correspond pas à l’origine réelle du produit, soit le produit qui est à l’intérieur ne correspond pas à ce qui est décrit sur l’étiquette. Ce phénomène des contrefaçons peut se rencontrer dans les pays développés via Internet ou dans les pays qui présentent un grand libéralisme des marchés mais il est particulièrement grave et fréquent dans les pays du tiers-monde qui sont très mal outillés pour lutter contre ce fléau. Par exemple, il y a quelques années, une crème corticoïde était très utilisée en Afrique (hors indication) pour le blanchiment de la peau. Etant donné les mauvaises utilisations du produit, l’OMS avait imposé un quota de ventes au laboratoire propriétaire du produit princeps. Deux ans après, il y avait toujours aurant de produits sur le marché. Après enquête, on a trouvé que des copies (illicites) de cette crème étaient commercialisées. Un des laboratoires avaient même repris exactement le même nom, la même présentation et l’adresse du fabricant d’origine. Une erreur sur la notice d’un des produits contrefaits et une analyse du matériel avec lequel était fait le tube ont permis d’identifier l’origine de la contrefaçon. C’était en Thaïlande mais comme bien souvent, l’affaire a été étouffée et il n’y a pas eu de suite.
Une contrefaçon peut être une copie du produit princeps avec un conditionnement plus ou moins reproduit à l’identique et contenant un médicament de qualité apparemment correcte (contrefaçon de marque), le but du contrefacteur étant de passer le plus inaperçu possible et de s’approprier une partie du marché du produit original. Le principe actif utilisé étant souvent moins bien purifié pour des raisons d’économie, les impuretés présentes peuvent jouer un rôle toxique et augmenter les effets secondaires. C’était le cas d’une contrefaçon d’un médicament anticancéreux trouvé dans le nord de l’Europe il y a quelques années et dont le taux d’impureté semblait augmenter la toxicité cardiaque. Il existe aussi des contrefaçons avec des conditionnements originaux mais qui contiennent une dose inférieure, et même quelques fois pas du tout, de principe actif. Le docteur Trapsida, ancien directeur du laboratoire de référence du Niger avait organisé une étude avec des prélèvements d’échantillons de comprimés de chloroquine sur différents marchés dans l’ensemble du Niger. L’analyse de ces prélèvements a montré que plus de 70% des produits étaient sous dosés. Beaucoup ne contenaient que le dixième de la dose usuelle (indiquée sur l’étiquette!). Pourquoi avoir mis un peu de principe actif dans ces contrefaçons? Il aurait été encore plus rentable pour le contrefacteur de ne rien mettre du tout! Mais la molécule de chloroquine étant très amère, sans amertume à l’absorption, le patient se serait méfié. Les risques d’apparition de souches résistantes que peut entraîner l’utilisation de ces médicaments sous dosés lorsqu’il s’agit d’anti-infectieux, qu’ils soient des antiparasitaires, des antibactériens ou des antiviraux, conduisent à des graves problèmes de santé publique mondiale pour toute la planète.
Le problème des malfaçons concerne en premier lieu les pays les plus pauvres qui ont des moyens insuffisants pour contrôler et garantir la qualité des médicaments génériques achetés. Les malfaçons sont des médicaments dont les caractéristiques ne correspondent pas aux normes des pharmacopées de référence. Ce sont théoriquement des médicaments fabriqués par des gens censés être de bonne foi mais qui n’ont pas les moyens ou la compétence des BPF ou qui vont essayer, pour être concurentiels, d’obtenir les prix les plus bas possibles et de ce fait, vont acheter des matières premières de moins bonne qualité. Il peut se produire qu’au moment de la libération du lot, un médicament présente des résultats d’analyses tout à fait conformes aux normes et qu’un an ou dix-huit mois après, avec de mauvaises conditions de conservation, la présence d’impuretés entraîne une dégradation importante du principe actif et une diminution de l’activité thérapeutique. Cela peut également se produire en ce qui concerne la libération du principe actif (PA). Je m’explique : la courbe de libération in vitro du PA lors d’une cinétique de dissolution faite à partir du produit fini peut donner une approche de la biodisponibilité (in vivo) de ce PA pour ce médicament. Ces études de dissolution décrites dans les pharmacopées constituent un des tests à réaliser quand il existe une corrélation entre les résultats in vitro et in vivo. Dans le cas d’une malfaçon, on peut s’apercevoir qu’un test de dissolution qui était tout à fait normal à la libération du lot, présente un an ou deux ans après une dissolution faite à partir du produit fini peut donner une approche de la biodisponibilité (in vivo) de ce PA pour ce médicament. Ces études de dissolution décrites dans les pharmacopées constituent un des tests à réaliser quand il existe une corrélation entre les résultats in vitro et in vivo. Dans le cas d’une malfaçon, on peut s’apercevoir qu’un test de dissolution qui était tout à fait normal à la libération du lot, présente un an ou deux après une dissolution très ralentie, ceci étant sans doute dû à une instabilité du PA ou du mélange galénique dans des conditions limites de conservation.
R. : Quelles sont les causes majeures de fabrication de malfaçons?
J-Y.V. : Cela vient du fait que certains fabricants veulent faire des économies et ne connaissent peut-être pas suffisamment toute la complexité du médicament et tout ce qui peut jouer sur sa qualité. Les bonnes pratiques ne sont pas toujours respectées et les achats de matières premières se font sans prendre toutes les garanties nécessaires. Un exemple en ce qui concerne le principe actif, sa purification se fait souvent par des cristallisations successives dans des conditions thermodynamiques spécifiques. Le polymorphisme constitue un phénomène selon lequel suivant la température, la pression et le solvant dans lequel se fait la cristallisation, les systémes de cristallisation risquent d’être différents, c’est-à-dire que la même substance aura un réseau cristallin différent. Ce polymorphisme peut entraîner des vitesses de solubilité différentes et une courbe de biodisponibilité différente. La mine de crayon (graphite) et le diamant sont deux polymorphes du carbone, deux formes de cristallisation de la molécule du carbone, exemple qui souligne bien à quel point le polymorphisme peut entraîner des propriétés très différentes. Lors de l’achat de principes actifs, le fabricant devrait exiger toutes les informations concernant une possibilité de polymorphisme, de même il devrait connaître les éventuelles recherches d’impuretés spécifiques en fonction des voies de synthèse utilisées par le fabricant de la molécule. Une autre raison peut être aussi que les fabricants n’appliquent tout simplement pas les systèmes d’assurance-qualité. Des contaminations peuvent se produire quand par exemple les procédures de nettoyage des salles dans lesquelles sont fabriqués les produits ne sont pas parfaitement suivies : des restes de la poudre du produit précédent peuvent contaminer le produit qui est en train d’être fabriqué avec des conséquences graves quand par exemple il s’agit de béta-lactames; ce qui, en outre, ne devrait jamais se produire puisque les bonnes pratiques exigent que les dérivés de la pénicilline soient fabriqués dans des bâtiments isolés!
R. : quelle est la différence entre “qualité” et “assurance-qualité”?
J-Y.V. : La qualité concerne les caractéristiques intrinsèques du produit fini. L’assurance-qualité constitue l’environnement et les procédures réglementaires internes à la société de fabrication qui permettent de garantir l’obtention de cette qualité du produit fini. La qualité ne devrait pas avoir été contrôlée a posteriori, elle se fabrique!
R. : On se demande souvent si les médicaments génériques sont les plus à même d’être de mauvaise qualité. Qu’en pensez-vous?
J-Y.V. : Dans les pays dits “développés”, les génériques nécessitent une autoriation de mise sur le marché (AMM). Leur dossier d’AMM est simplifié : pas de dossier clinique, ni pharmacologique, ni de toxicologie, la molécule princeps étant bien connue. Une étude de bioéquivalence permettra de montrer que le principe actif est libéré dans l’organisme selon les mêmes caractéristiques pour le produit original et le générique. En revanche, dans le dossier pharmaceutique, l’origine des matières premières, leur spécificité, le descriptif de la fabrication, les contrôles “in process” et sur produit fini sont parfaitement décrits. Ainsi, sur le marché des pays développés, les médicaments génériques grâce à leurs dossiers d’AMM démontrent qu’ils sont pharmacologiquement équivalents aux produits princeps. Concernant les génériques qui partent vers les pays du tiers-monde, c’est beaucoup plus complexe parce que la plupart du temps ils sont fabriqués essentiellement pour l’exportation. Ils n’ont de ce fait la plupart du temps pas d’AMM dans le pays d’origine et aucune autorité réglementaire n’apporte sa garantie concernant l’efficacité, la sécurité et la qualité du produit. Pour combler cette lacune, c’est l’acheteur, acteur de la chaîne pharmaceutique, qui doit prendre toutes les précautions et toutes les garanties pour vérifier la traçabilité totale de la chaîne de fabrication du médicament. Au niveau de l’approvisionnement en médicaments essentiels génériques (MEG), ce comportement est loin d’être systématiquement adopté.
R. : Comment pensez-vous qu’on puisse amener les acheteurs à adopter systématiquement ce comportement?
J-Y.V. : Par l’information essentiellement. Un médicament n’est pas un simple cocktail de substances chimiques, c’est un mélange avec un équilibre extrêmement complexe qui nécessite d’obtenir toutes les informations qui permettent d’en garantir la qualité.
R. : Vous avez dirigé la Centrale Humanitaire Médico-Pharmaceutique (CHMP). Quel est son rôle?
J-Y.V. : Son rôle est d’approvisionner en médicaments et en matériel médical les structures à but non lucratif d’aide humanitaire ou de santé publique qui travaillent dans les pays du tiers-monde et plus particulièrement avec des médicaments essentiels génériques. Depuis sa création en 1990, son but est aussi de sensibiliser tous les acteurs aux problèmes de qualité du médicament.
R. : Et si on veut faire un don de médicaments?
J-Y.V. : C’est au autre problème qui nécessite une réflexion sérieuse. Quel est le besoin réel du terrain? Ce don ne risque-t-il pas de perturber les tentatives de mise en place de systèmes locaux? Un don de médicaments doit respecter les règles émises par l’OMS et l’approvisionnement doit se faire auprès d’une structure professionnelle pharmaceutique en accord avec les réglementations du pays récipiendaire.
Contact : jy.videau@wanadoo.fr
Propos receuillis par M.Chosseler.
Précédemment dans cette rubrique:Deidia Diallo : le rôle du pharmacien africain (janvier 2006)Daouda Touré : la stratégie de lutte contre le marché illicite de médicaments au Mali (novembre 2005) |
